北京理工大学黄渊余课题组《Nano Letters》:在智能响应的聚合物胶束实现siRNA高效内涵体逃逸方面取得进展
近期,北京理工大学前沿交叉科学研究院黄渊余课题组在pH响应性聚合物胶束介导siRNA高效内涵体逃逸和肿瘤治疗方面取得重要研究进展。该研究成果在顶级期刊《Nano Letters》(影响因子11.238)上在线发表,题为《Core Role of Hydrophobic Core of Polymeric Nanomicelle in Endosomal Escape of siRNA》,并被编委会选为“Supplementary Journal Cover”。北京理工大学生命学院/前沿交叉院博士研究生李春辉为第一作者,黄渊余研究员为唯一通讯作者。
小干扰核酸(siRNA)药物近年来连续获批上市,已成为继小分子和抗体之后,引领第三次制药浪潮的代表性技术之一。siRNA药物在细胞质中发挥作用,但其自身难以进入细胞。除了研究荷载siRNA高效富集到靶组织、促发胞吞的递送载体外(“进得去”),如何显著提高已被胞吞的siRNA从内涵体逃逸到细胞质的效率(“出得来”)是开发siRNA药物的关键科学问题和重要研究方向。前期已有研究表明,内吞入胞的siRNA只有1-2% (甚至低于1%) 能从内涵体中逃逸到细胞质。
图1 PDDT-Ms/siRNA示意图及体内外效应研究
由于其易于合成和修饰、组成简单、可实现亲水-疏水转换等优点,高分子聚合物载体受到研究者的广泛关注。在本项研究中,黄渊余课题组设计合成了一种新型pH响应性的三嵌段聚合物mPEG45-P(DPA50- co -DMAEMA56)-PT53(PDDT),可高效负载siRNA并实现快速的内涵体逃逸,并通过递送与癌细胞增殖相关的PLK1 siRNA或肿瘤免疫检查点相关的PD-L1 siRNA,实现了有效的肿瘤治疗(图1A)。
研究者首先考察了PDDT-Ms纳米胶束的pH响应性,结果显示其在中性生理条件下较为稳定,在微酸性环境(类似内涵体的pH环境)下快速崩解(图1B),该特点适用于siRNA药物的体内智能递送。细胞水平的机制研究显示,PDDT-Ms/siRNA转染细胞后,相较于商业化的转染试剂Lipofectamine 2000(Lipo2000),PDDT-Ms/siRNA与内涵体、溶酶体共定位的比例更低,意味着PDDT-Ms/siRNA拥有更强的逃逸能力(图1C)。研究者进一步利用内涵体/溶酶体破坏剂氯喹(Chloroquine)、抑制内涵体/溶酶体酸化的小分子巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1)探究它们对Lipo2000和PDDT-Ms转染的影响。数据显示,与预期一致,氯喹提高了Lipo2000的内涵体逃逸效果,巴佛洛霉素A1则降低了Lipo2000的逃逸效果;这两种小分子对PDDT-Ms的影响趋势与Lipo2000一致,但影响程度显著低于Lipo2000,这说明PDDT-Ms体系自身已拥有足够强的逃逸能力(图1C)。相应的细胞水平的基因表达抑制效率呈现出与内涵体逃逸一致的趋势(图1D)。进一步,研究人员在小鼠上分别建立了肝癌细胞系异种移植的CDX模型(图1E)、肝癌患者癌组织异种移植的PDX肿瘤模型(图1F)和结肠癌模型(图1G)。数据显示,在这三种肿瘤模型中,PDDT-Ms/siRNA药物体系均可有效抑制肿瘤生长,促进癌细胞凋亡,并延长动物生存周期。同时,该论文还研究了该聚合物核酸体系的体内安全性,病理切片、血清生化等指标均表明该体系拥有良好的体内安全性。
综上所述,这项工作中研究者设计的聚合物纳米胶束PDDT-Ms能快速响应内涵体酸性pH,促进siRNA的高效内涵体逃逸与释放从而实现体内外高效的基因沉默。该工作突出了内涵体逃逸在siRNA体内外治疗中的重要决定性作用,为siRNA递送载体的合理设计提供了指导,也为siRNA介导的肿瘤治疗建立了良好的平台。该工作被接收后,进一步被编委会选为“Supplementary Journal Cover”(图2)。
论文链接:
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.0c04468
来源:北京理工大学
相关进展
青岛大学孙勇教授课题组在聚合物胶束实现药物靶向递送抗肿瘤诊疗取得新进展
兰州大学卜伟锋教授课题组:基于铑(I)配合物的聚合物纳米胶束在活体内同时展现近红外磷光成像和抗癌活性
免责声明:部分资料来源于网络,转载的目的在于传递更多信息及分享,并不意味着赞同其观点或证实其真实性,也不构成其他建议。仅提供交流平台,不为其版权负责。如涉及侵权,请联系我们及时修改或删除。邮箱:info@polymer.cn
诚邀投稿
欢迎专家学者提供稿件(论文、项目介绍、新技术、学术交流、单位新闻、参会信息、招聘招生等)至info@polymer.cn,并请注明详细联系信息。高分子科技®会及时推送,并同时发布在中国聚合物网上。
欢迎加入微信群 为满足高分子产学研各界同仁的要求,陆续开通了包括高分子专家学者群在内的几十个专项交流群,也包括高分子产业技术、企业家、博士、研究生、媒体期刊会展协会等群,全覆盖高分子产业或领域。目前汇聚了国内外高校科研院所及企业研发中心的上万名顶尖的专家学者、技术人员及企业家。
申请入群,请先加审核微信号PolymerChina (或长按下方二维码),并请一定注明:高分子+姓名+单位+职称(或学位)+领域(或行业),否则不予受理,资格经过审核后入相关专业群。
点
这里“阅读原文”,查看更多